• PRAKTYCZNY KURS EKG - edycje 2019 i 2020!
    Jak wygląda prawidłowa technika wykonania i interpretacji badania EKG? zapraszamy na IX i X edycję szkolenia Warsztaty poprowadzą ...
  • Akademia Raka Piersi 2019
    Szanowni Państwo, Drodzy Koledzy,  serdecznie zapraszam do wzięcia udziału w kolejnej edycji Akademii Raka Piersi. Zespół wykł...
  • Akademia Onkologii Urologicznej
    Szanowni Państwo, w imieniu Warszawskiego Oddziału PTO, Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Centrum Onkologii – Instytut im. ...
  • KONSTRUKCJE BUDOWLANE 2019
      o konferencji Konferencja Konstrukcje Budowlane jest ogólnopolskim wydarzeniem poświęconym aktualnym zagadnieniom z zakresu budownictwa, konstrukcji budynków oraz ich architektury. Podczas VI e...
  • Szkolenia dla kadry akademickiej
    Wydawnictwo naukowe PWN od blisko 70 lat publikuje podręczniki oraz skrypty naukowe ściśle współpracując z uczelniami. ...

Znaczenie immunoterapii w uroonkologii – rak pęcherza moczowego

  • 27 czerwca 2019

Leczenie chorób nowotworowych stanowi ogromne wyzwanie dla współczesnej medycyny. W krajach europejskich odnotowywana jest coraz większa zachorowalność na nowotwory złośliwe, w tym na nowotwory układu moczowego. Poszukiwanie nowych terapii ma na celu poprawę wyników leczenia oraz znalezienie optymalnych schematów postępowania przy akceptowalnej toksyczności. Obecny ogromny postęp w immunoterapii pozwolił zwiększyć zakres możliwości terapeutycznych w tej grupie pacjentów.

W poniższym fragmencie artykułu pt. Znaczenie immunoterapii w uroonkologii Autorka przedstawia zastosowanie immunoterapii w leczeniu raka pęcherza moczowego. Pełna treść artykułu, w którym przedstawiono również informacje nt.: zastosowanie immunoterapii w leczeniu raka gruczołu krokowego i raka nerki dostępna w czasopiśmie "Uroonkologia. Współczesne podejście".

RAK PĘCHERZA MOCZOWEGO

Rak pęcherza moczowego jest dziewiątym z najczęściej występujących nowotworów na świecie oraz pierwszym nowotworem, w leczeniu którego zastosowano immunoterapię.

Badanie kliniczne przeprowadzone na przełomie 1973 i 1974 roku przez Moralesa z zastosowaniem atenuowanego szczepu Mycobacterium bovis w leczeniu nienaciekającego raka pęcherza moczowego wykazało 20% zmniejszenie współczynnika nawrotów w porównaniu do chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie. Terapia BCG została zaaprobowana przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w 1990 roku. Przeżycie wolne od wznowy po zastosowaniu serii indukcyjnej lub serii indukcyjnej i serii przypominającej w okresie 3 lat wynosiło odpowiednio 35,7 oraz 76,8 miesiąca (badanie SWOG). Obecnie trwają badania nad zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych, szczepionek i terapii genowej u pacjentów z nienaciekającym rakiem pęcherza moczowego.

Wśród chorych z rozpoznanym rakiem urotelialnym w fazie nienaciekającej mięśniówkę, po chirurgicznej resekcji samodzielnej bądź w połączeniu z terapią dopęcherzową, u 10–15% może dojść do miejscowej progresji i przerzutów. Standardowym postępowaniem w tej grupie chorych jest zastosowanie chemioterapii opartej na cisplatynie. W związku z licznymi innymi schorzeniami oraz stanem ogólnym 30–50% pacjentów nie może otrzymać takiego leczenia. W 2017 roku dwa przeciwciała – atezolizumab (przeciwciało anty-PD-L1) i pembrolizumab (przeciwciało anty-PD-1) – zostały zaaprobowane przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) i Europejską Agencję Leków (EMA) do leczenia w I linii u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym niekwalifikującym się do chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny. Badania II fazy, na podstawie których oceniano skuteczność atezolizumabu i pembrolizumabu (odpowiednio IMvigor 210 i KEYNOTE-052), zostały zaplanowane w podobny sposób. Do jednoramiennych badań kwalifikowano chorych z zaawansowanym rakiem urotelialnym, niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1, którzy mieli przeciwwskazania do cisplatyny lub progresję powyżej 12 miesięcy od neoadjuwantowej lub adjuwantowej chemioterapii zawierającej cisplatynę.

Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań był potwierdzony radiologicznie wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) według RECIST 1.1. Średni czas leczenia atezolizumabem wyniósł 3,6 miesiąca (zakres 0,02–20 miesięcy), ORR – 23,5%. Odpowiedź całkowita (CR) wystąpiła u 6,7% badanych, odpowiedź częściowa (PR) – u 16,8% chorych. Pembrolizumab stosowano u 370 pacjentów, średni okres trwania leczenia wyniósł 3,4 miesiąca (zakres 0,03–19,94 miesiąca), obiektywne odpowiedzi stwierdzono u 24% badanych, całkowita odpowiedź wystąpiła u 5% chorych. Leczenie atezolizumabem lub pembrolizumabem posiada zadowalający profil korzyści do ryzyka u osób z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy nie mogą otrzymać chemioterapii z cisplatyną. Leczenie tymi lekami pozwoliło uzyskać potwierdzone obiektywne odpowiedzi w przybliżeniu u 24–29% pacjentów. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi w tych badaniach był podobny lub wyższy od wskaźnika u osób leczonych wcześniej chemioterapią z cisplatyną. Czas trwania odpowiedzi na leczenie ww. przeciwciałami był dłuższy w porównaniu do historycznych badań z zastosowaniem chemioterapii. Na podstawie badania III fazy oceniono, że średni czas przeżycia u pacjentów leczonych karboplatyną to 8–9 miesięcy. Dla osób otrzymujących karboplatynę i gemcytabinę wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosi 36%, ze średnim czasem długości odpowiedzi 5,4 miesiąca. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie atezolizumabem lub pembrolizumabem był niższy w porównaniu do chemioterapii, jednakże uzyskano dłuższe odpowiedzi na leczenie, nawet powyżej 12 miesięcy. Obecnie trwają badania randomizowane III fazy z atezolizumabem i pembrolizumabem w I linii leczenia raka urotelialnego (IMvigor 130 i KEYNOTE-361). Standardowym postępowaniem w I linii leczenia u chorych z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub rozsianym rakiem urotelialnym jest zastosowanie chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Mediana czasu przeżycia u osób poddanych chemioterapii wynosi 12–30 miesięcy.

W wielu przypadkach, pomimo początkowej odpowiedzi na zastosowane leczenie, dochodzi do dość szybkiej progresji choroby. Leczenie systemowe II linii z zastosowaniem gemcytabiny czy taksanów pozwala wydłużyć całkowite średnie przeżycie o 6–7 miesięcy. Konsekwencją przeprowadzonych badań klinicznych z wykorzystaniem inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, przeciwciał blokujących receptor PD-1, jego ligandu PD-L1 lub też białka receptorowego CTLA-4 w grupie chorych z rakiem urotelialnym w II linii leczenia jest zaaprobowanie przez FDA i EMA: pembrolizumabu, niwolumabu, atezolizumabu, durwalumabu i awelumabu.

Skuteczność niwolumabu, ludzkiego klonalnego przeciwciała klasy IgG4 hamującego funkcję białka receptorowego PD-1, u pacjentów ze stwierdzoną progresją po leczeniu I linii chemioterapią z cisplatyną została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. Do badania CheckMate 032 zakwalifikowano łącznie 78 pacjentów z rakiem urotelialnym z potwierdzoną progresją po chemioterapii I linii z zastosowaniem cisplatyny oraz osoby z nawrotem choroby w ciągu roku od zakończenia leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego. W ramach badania część chorych otrzymywała niwolumab w monoterapii lub w połączeniu z ipilimumabem (inhibitorem białka receptorowego CTLA-4). Odpowiedź obiektywną stwierdzono u 25,7% pacjentów. Mediany czasu całkowitego przeżycia oraz czasu wolnego od progresji wyniosły w grupie leczonych niwolumabem w monoterapii odpowiednio 9,7 i 2,8 miesiąca. W grupie chorych wykazujących nadekspresję PD-L1 w porównaniu do grupy bez nadekspresji PD-L1 stwierdzono istotne wydłużenie mediany czasu całkowitego przeżycia (16,2 vs. 9,9 miesiąca) oraz czasu wolnego od progresji choroby (5,5 vs. 2,8 miesiąca). W badaniu II fazy CheckMate 275 stosowano niwolumab do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności leczenia. Wśród 265 włączonych do badania chorych odpowiedź obiektywna wystąpiła u 52 osób (19,6%), remisję całkowitą stwierdzono u 2%, a odpowiedź częściową – u 17% badanych. Mediana czasu wolnego od progresji (PFS) wyniosła 2 miesiące, mediana całkowitego przeżycia (OS) 8,7 miesiąca. Dodatkowym pozytywnym skutkiem prowadzonego leczenia była istotna klinicznie poprawa jakości życia.

Wpływ stosowania pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego po niepowodzeniu zastosowanej chemioterapii został wykazany w wielokohortowym nierandomizowanym badaniu fazy 1b (badanie KEYNOTE-012), badaniu II fazy (KEYNOTE-052) oraz fazy III (KEYNOTE-045). Wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy oceniło wpływ stosowania pembrolizumabu vs. chemioterapii w II linii leczenia. Do badania zostało włączonych 520 chorych. W grupie osób otrzymujących immunoterapię wystąpiło istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (średnie OS 10,3 vs. 7,4 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię). Dodatkowym korzystnym czynnikiem wydłużenia całkowitego przeżycia u chorych leczonych pembrolizumabem jest zwiększona ekspresja PD-L1 > 10% (OS w grupie leczonej pembrolizumabem wyniósł 8 miesięcy vs. 5,2 miesiąca u osób leczonych chemioterapią). Zastosowanie pembrolizumabu wpływa na wydłużenie OS przy znacznie mniejszej toksyczności leczenia w porównaniu do stosowanej chemioterapii.

Pierwsze dane dotyczące oceny skuteczności atezolizumabu u pacjentów z rakiem urotelialnym pochodzą z wielokohortowego badania I fazy. Włączono do niego 95 chorych: u 40% stwierdzono nadekspresję ligandu dla receptora programowanej śmierci komórki (PD-L1) na powierzchni minimum 5% komórek naciekających guz, 60% badanych zostało włączonych do badania niezależnie od statusu PD-L1. Odpowiedź obiektywną stwierdzono u 25 chorych, w tym u 9 osób wystąpiła remisja całkowita. Stabilizację choroby odnotowano u 18 pacjentów, czas trwania odpowiedzi wynosił 22,1 miesiąca. Mediana OS wyniosła 14,6 miesiąca w grupie ze stwierdzoną nadekspresją PD-L1, w grupie bez nadekspresji 7,6 miesiąca. Uzyskane dane zachęciły badaczy do przeprowadzenia badań dwóch kolejnych faz (IMvigor 210 i IMvigor 211). Do badania III fazy, IMvigor 211, oceniającego skuteczność odpowiedzi na leczenie atezolizumabem w porównaniu do efektów leczenia chemioterapią zrandomizowano 931 chorych. W grupie osób z nadekspresją PD-L1 nie wykazano istotnych statystycznie różnic w analizowanej medianie czasu całkowitego przeżycia w ramieniu z atezolizumabem w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię (11,1 vs. 10,6 miesiąca). Nie różnił się również odsetek potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi w ww. grupach (23 vs. 22%). W ramach badania nie stwierdzano istotnej toksyczności stosowanej immunoterapii, pomimo wyraźnie dłuższej mediany czasu trwania odpowiedzi na leczenie (15,9 miesiąca w grupie leczonej atezolizumabem vs. 8,3 miesiąca w grupie stosującej chemioterapię). Toksyczność w stopniu III i IV wystąpiła u 20% chorych w trakcie immunoterapii oraz u 43% otrzymujących chemioterapię.

Wpływ zastosowania awelumabu, inhibitora ligandu dla receptora programowanej śmierci komórki (PD-L1), u pacjentów z rakiem urotelialnym oceniono początkowo w badaniu fazy Ib na grupie 44 osób, u których wystąpiła progresja po zastosowanej cisplatynie oraz u chorych mających przeciwwskazania do zastosowania tego chemioterapeutyku (badanie JAVELIN). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były tolerancja leczenia i bezpieczeństwo, drugorzędowym odsetek potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi, PFS, OS. Odpowiedź obiektywna wystąpiła u 18,2% chorych. Mediana PFS wyniosła 11,6 tygodnia, mediana OS 13,7 miesiąca. Awelumab był dość dobrze tolerowany, powikłania III lub IV stopnia dotyczyły 6,8% pacjentów. W ramach analizy efektu stosowania awelumabu w grupie 249 osób z rozpoznanym rakiem urotelialnym, u których doszło do progresji po leczeniu chemioterapią opartą na cisplatynie oraz u chorych niekwalifikujących się do takiego leczenia odpowiedź obiektywną na stosowane leczenie stwierdzono u 17% chorych, u 6% wystąpiła całkowita remisja zmian, u 11% remisja częściowa. Mediana PFS wyniosła 6,6 tygodnia, mediana OS 6,5 miesiąca. U 8% osób wystąpiły objawy uboczne (osłabienie, śródmiąższowe zapalenie płuc, zaburzenia biochemiczne).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania durwalumabu, wysoce selektywnego, humanizowanego monoklonalnego przeciwciała wiążącego ligand dla receptora programowanej śmierci komórki (PD-L1), w leczeniu chorych z rozsianym rakiem urotelialnym pęcherza moczowego oceniono w kilku badaniach klinicznych. W badaniu Massarda i wsp. lek podawano 61 osobom z nieoperacyjnym lub rozsianym rakiem urotelialnym pęcherza moczowego. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na prowadzone leczenie wyniósł 31%, obserwowany był jedynie u chorych ze stwierdzoną nadekspresją ligandu dla receptora programowanej śmierci komórki (PD-L1).

Immunoterapia w grupie pacjentów z rakiem urotelialnym niekwalifikującym się do zastosowania chemioterapii opartej na cisplatynie oraz u osób z progresją po leczeniu I linii zmieniła standardy postępowania w tej grupie. Zyskano nowe opcje terapeutyczne, przy akceptowalnej toksyczności. W trakcie badań jest połączenie leków o różnym mechanizmie działania, inhibitory anty-PD-L1 i anty-CTLA-4 (np. ipilimumab i tremelimumab).

 

 Autor

DR N. MED. BEATA GROCHULSKA-NALAZEK

Klinika Nowotworów Układu Moczowego, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Źródło: czasopismo "Uroonkologia. Współczesne podejście".

Stopka_Uroonkologia_0619_A_v2

Piśmiennictwo u autorki.