• Dermatologia Premium plus 2019
    Szanowni Państwo, Drogie Koleżanki i Koledzy, Serdecznie zapraszamy do udziału w V edycji konferencji Dermatologia Premium Plus, ...
  • PRAKTYCZNY KURS EKG - edycje 2019!
    Jak wygląda prawidłowa technika wykonania i interpretacji badania EKG? zapraszamy na VIII i IX edycję szkolenia Warsztaty poprowadzą ...
  • Akademia Raka Piersi 2019
    Szanowni Państwo, Drodzy Koledzy,  serdecznie zapraszam do wzięcia udziału w kolejnej edycji Akademii Raka Piersi. Zespół wykł...
  • Design Thinking
    Bezpłatny webinar!  Instytut PWN wraz z Beatą Michalską-Dominiak przygotował dla Państwa bezpłatny webinar pn. „Wprowadzenie ...
  • Akademia Onkologii Urologicznej
    Szanowni Państwo, w imieniu Warszawskiego Oddziału PTO, Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Centrum Onkologii – Instytut im. ...

Skuteczność ustekinumabu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna

  • 15 kwietnia 2019

Choroba Leśniowskiego-Crohna jest przewlekłą chorobą zapalną jelit powodującą powstawanie ropni, zwężeń i przetok. Patogeneza tej choroby jest wieloczynnikowa. Bierze się pod uwagę: predyspozycję genetyczną, czynniki środowiskowe oraz zwiększoną przepuszczalność błony podstawnej jelit wskutek działania różnych antygenów [1, 2]. Podstawowa terapia choroby Leśniowskiego-Crohna oparta jest na stosowaniu leków przeciwzapalnych, do których należą głównie glikokortykosteroidy, antybiotyków oraz leków modulujących odpowiedź immunologiczną, takich jak: mesalazyna, azatiopryna, 6-merkaptopuryna czy metotreksat [3]. Jednakże taka terapia nie zawsze przynosi oczekiwane efekty, dlatego też w ostatnich latach do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna wprowadzono leki biologiczne.

Pierwszymi z tej grupy były leki skierowane przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa): infliksymab, adalimumab i certolizumab. Wprowadzenie do terapii przeciwciał blokujących TNF-alfa znacząco poprawiło możliwości leczenia tej choroby, jednak nie u wszystkich chorych uzyskuje się wystarczające efekty leczenia [4]. Dlatego też poszukiwane są coraz to nowe możliwości terapii, szczególnie w zakresie nowych leków biologicznych. Bardzo obiecującym nowym lekiem biologicznym jest ustekinumab.

Lek ten jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 blokującym podjednostkę p40 prozapalnych cytokin interleukiny (IL)-12 i IL-23, które odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby Leśniowskiego-Crohna [5]. IL-12 jest cytokiną biorącą udział w różnicowaniu i proliferacji limfocytów T CD4+ w kierunku Th1, co skutkuje syntezą interferonu gamma i TNF-alfa. IL-23 łączy się z heterodimerycznym kompleksem receptorowym składającym się z receptora dla IL-12 (IL-12R-beta 1) i receptora dla IL-23 (IL-23R) (5). Przyłączenie się IL-23 do swego receptora nasila odpowiedź immunologiczną aktywującą limfocyty T biorące udział w indukcji i podtrzymywaniu stanu zapalnego w chorobie Leśniowskiego-Crohna. W obecności IL-23 limfocyty T nabywają fenotyp Th17, co skutkuje nadmierną produkcją prozapalnych cytokin, takich jak: TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-17A, IL-17F, IL-22 i IL-23 (6). IL-23 zwiększa także przeżywalność limfocytów Th17, hamując powstawanie limfocytów T regulatorowych, co nasila proces zapalny. Ponadto IL-12 i IL-23 indukują kinazy Janusowe i białka STAT, co prowadzi do dalszego rozwoju i nasilenia stanu zapalnego. Ustekinumab blokując podjednostkę p40 interleukin 12 i 23, przeciwdziała łączeniu się tych cytokin ze swym swoistym receptorem na komórkach NK i limfocytach T, powodując zahamowanie powstawania fenotypów Th1 i Th17 oraz związanej z nimi odpowiedzi immunologicznej indukującej stan zapalny w obrębie jelit [7]. Już wcześniejsze badania potwierdziły, że blokowanie IL-12 i IL-23 może powodować zahamowanie odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do powstawania chorób autoimmunologicznych [8–10].

Ustekinumab charakteryzuje się liniową farmakokinetyką. Po podaniu dożylnym lub podskórnym cechuje się wydłużoną eliminacją z czasem półtrwania ok. 3 tygodni. Największe stężenie tego leku w surowicy występuje po ok. 7–14 dniach. Do tej pory nie stwierdzono istotnych farmakokinetycznie i farmakodynamicznie interakcji ustekinumabu z innymi lekami [6]. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna poleca się podanie dożylnie ustekinumabu w dawce 6 mg/kg masy ciała indukujące remisję objawów choroby. Kolejne dawki preparatu podtrzymujące objawy remisji podaje się podskórnie co 12 tygodni. Chorzy, u których nie jest wystarczająco skuteczne dawkowanie leku co 12 tygodni, mogą otrzymywać ustekinumab co 8 tygodni [6].

Pierwszym wskazaniem do podania ustekinumabu była łuszczyca. Skuteczność tego leku została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych II i III fazy przeprowadzonych w Ameryce Północnej i Europie (PHOENIX 1, PHOENIX 2, ACCEPT) [11–13]. Badania te obejmowały ponad 4 tysiące chorych, wykazano w nich skuteczność ustekinumabu w leczeniu łuszczycy oraz łuszczycowego zapalenia stawów.

Badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo terapii ustekinumabem choroby Leśniowskiego-Crohna

Zastosowanie ustekinumabu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna było oceniane w szeregu badań II i III fazy. Pierwszym badaniem II fazy oceniającym skuteczność ustekinumabu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna było badanie przeprowadzone w 2008 roku przez Sandborna i wsp. w dwóch grupach chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna [14]. Pierwsza grupa obejmowała 104 pacjentów ze średniej ciężkości i ciężką postacią choroby (indeks aktywności choroby 220–450), druga 27 pacjentów, u których nie była skuteczna wcześniejsza terapia infliksymabem. Kryterium poprawy było obniżenie indeksu aktywności choroby o 25%. Po 4 tygodniach terapii kryteria poprawy osiągnięto u 53% chorych leczonych ustekinumabem oraz u 30% pacjentów otrzymujących placebo, różnice te były istotne statystycznie p = 0,02, natomiast po 8 tygodniach leczenia kryteria poprawy stwierdzono u 49% chorych leczonych ustekinumabem i 40% otrzymujących placebo, co nie różniło się istotnie statystycznie.

Kolejnym badaniem fazy IIb było badanie CERTIFI trwające 36 tygodni [15]. Oceniano w nim skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna o średnim i ciężkim przebiegu (indeks aktywności choroby 220–450), u których nie była skuteczna terapia lekami anty-TNF-alfa. W fazie indukcji 526 chorych otrzymało ustekinumab w dawce 1, 3 lub 6 mg/kg masy ciała, względnie placebo. Pierwszym ocenianym kryterium poprawy było uzyskanie obniżenia indeksu aktywności choroby przynajmniej o 100, drugim kryterium poprawy było uzyskanie klinicznej remisji objawów choroby (obniżenie indeksu aktywności choroby przynajmniej o 150). Po podaniu jednorazowej dawki leku kryterium poprawy odnotowano odpowiednio u 36,6; 34,1 i 39,7% pacjentów, którzy otrzymali ustekinumab w dawkach 1, 3 i 6 mg/kg masy ciała. Wyniki te różniły się istotnie statystycznie od uzyskanych w grupie chorych, którzy otrzymywali placebo, gdzie odnotowano u 23% uzyskanie kryteriów poprawy. Pacjenci, którzy pozytywnie odpowiedzieli na podanie indukcyjnej dawki leku, otrzymywali po 8 i 16 tygodniach ustekinumab podskórnie w dawce 90 mg. Po 22 tygodniach terapii remisję objawów choroby uzyskano u 41,7% pacjentów leczonych ustekinumabem i u 27,4% otrzymujących placebo (p = 0,03).

Skuteczność i bezpieczeństwo ustekinumabu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna zostały potwierdzone w trzech badaniach III fazy (UNITI-I, UNITI-II i IM UNITI). Badanie UNITI-I obejmowało chorych z pierwotnym lub wtórnym brakiem odpowiedzi lub nieakceptowanymi objawami niepożądanymi po leczeniu inhibitorami TNF-alfa [16]. Do badania UNITI-II włączono chorych z nieskutecznością konwencjonalnej terapii lekami immunomodulującymi lub glikokortykosteroidami lub u których taka terapia powodowała wystąpienie nieakceptowanych działań niepożądanych [16]. Badanie IM UNITI obejmowało chorych, u których uzyskano kliniczną poprawę w fazie indukcji terapii w badaniach UNITI-I i UNITI-II [16]. Do badań tych włączono chorych z ciężką i średniej ciężkości postacią choroby (indeks aktywności choroby 220–450). W fazie indukcji pacjenci otrzymywali 6 mg/kg masy ciała lub 130 mg ustekinumabu. W fazie podtrzymującej lek podawano w dawce 90 mg podskórnie co 8 lub 12 tygodni przez 44 tygodnie. Całkowity czas trwania badania wyniósł 52 tygodnie. Pierwszym kryterium oceny w badaniach UNITI-I, UNITI-II było uzyskanie poprawy opisywanej obniżeniem indeksu aktywności choroby o 100 po 6 tygodniach terapii. Drugim kryterium oceny była poprawa objawów klinicznych po 8 i 44 tygodniach terapii oceniana obniżeniem indeksu aktywności choroby przynajmniej o 150. Do badania UNITI-I włączono 714 chorych, badanie UNITI-II obejmowało 628 chorych. W obu badaniach po 6 tygodniach terapii odnotowano istotnie statystycznie większą poprawę kliniczną w grupach chorych leczonych ustekinumabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu UNITI-I poprawę uzyskało 34,3% chorych, którzy otrzymali 130 mg leku oraz 33,7% pacjentów, którym podano 6 mg/kg masy ciała ustekinumabu. W grupie, która otrzymała placebo, poprawę odnotowano u 21,5% (p < 0,003). W badaniu UNITI-II poprawę uzyskało 51,7% chorych, którzy otrzymali 130 mg leku oraz 55,5% pacjentów, którym podano 6 mg/kg masy ciała ustekinumabu. W grupie, która otrzymała placebo, poprawę odnotowano u 28,7% (p < 0,001) [16].

Pacjenci, którzy uzyskali remisję podczas fazy indukcji (397), byli włączeni do badania IM UNITI. Otrzymywali oni ustekinumab w dawce 90 mg co 8 lub 12 tygodni. Po 44 tygodniach terapii remisję (obniżenie indeksu aktywności choroby o minimum 150) odnotowano u 53,1% chorych otrzymujących lek co 8 tygodni, u 48,8% co 12 tygodni i u 35,9% chorych, którzy otrzymywali placebo. Różnice te były istotne statystycznie. W badaniach UNITI-I i UNITI-II oceniano także bezpieczeństwo stosowania ustekinumabu w chorobie Leśniowskiego-Crohna. W badaniu UNITI-I objawy niepożądane odnotowano u ok. 65% pacjentów, ciężkie u ok. 7%. W badaniu UNITI-II objawy niepożądane stwierdzono u ok. 50% badanych, ciężkie u ok. 5%. W badaniu IM UNITI przynajmniej jedno działanie niepożądane stwierdzono u 81,7% chorych otrzymujących lek co 8 tygodni, u 80,3% co 12 tygodni oraz u 83,5% otrzymujących placebo. Ciężkie objawy niepożądane stwierdzono u 9,9% chorych otrzymujących 90 mg ustekinumabu co 8 tygodni, u 12,1% co 12 tygodni oraz u 15% otrzymujących placebo. Ciężkie infekcje wystąpiły u 2,3% po podaniu ustekinumabu co 8 tygodni, u 5,3% co 12 tygodni i u 2,3% po podaniu placebo. Podczas badań UNITI-I i UNITI-II stwierdzono także trzy przypadki wystąpienia infekcji oportunistycznych, jeden przypadek infekcji wywołanej przez Listeria meningitis i dwa przypadki kandydiazy przełyku [16].

Skuteczność ustekinumabu w terapii choroby Leśniowskiego-Crohna była także oceniana w kilku badaniach wieloośrodkowych. Do badania koordynowanego przez Wils i wsp. Włączono 122 chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna, u których nie była skuteczna terapia inhibitorami TNF-alfa [17]. Po leczeniu ustekinumabem u 82% chorych odnotowano poprawę w obrazie endoskopowym, u 39% chorych stwierdzono brak zmian w jelitach. Po 3 miesiącach terapii ponad 50% pacjentów ją kontynuowało z powodu obserwowanych korzyści klinicznych (poprawa ogólnego stanu klinicznego, zmniejszenie dolegliwości zgłaszanych przez pacjenta, poprawa obrazu endoskopowego, zmniejszenie dawki stosowanych glikokortykosteroidów).

Drugie wieloośrodkowe badanie przeprowadzono w 43 ośrodkach w Hiszpanii i obejmowało 116 chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna [18]. Poprawę kliniczną oceniano przy użyciu indeksu Harvey-Bradshawa. Pozytywną odpowiedź na lek przyjmowano, gdy indeks zmniejszył się przynajmniej o 3, natomiast remisję objawów choroby przyjmowano, gdy indeks Harvey-Bradshawa był poniżej 4. Odpowiedź na leczenie ustekinumabem uzyskano u 84% chorych. Poprawę kliniczną obrazu choroby odnotowano u 76% pacjentów po 6 miesiącach terapii oraz u 64% po 12 miesiącach. Działania niepożądane wystąpiły u 9,5% chorych, jednakże nie wymagały przerwania terapii ustekinumabem.

Kolejnym badaniem wieloośrodkowym było badanie przeprowadzone w Kanadzie, do którego włączono 167 chorych na chorobę Leśniowskiego- Crohna [19, 20]. Pozytywną odpowiedź na lek przyjmowano, gdy indeks Harvey-Bradshawa zmniejszył się przynajmniej o 3, natomiast remisję objawów choroby – gdy indeks był poniżej 4. Średni czas badania wyniósł 45,6 tygodnia. Po 3 miesiącach terapii odpowiedź kliniczną na ustekinumab stwierdzono u 38,9% pacjentów, natomiast remisję objawów choroby u 15,0%. Po 6 miesiącach odpowiedź kliniczna była uzyskana u 60,3% pacjentów, natomiast remisja u 25,2%. Po 12 miesiącach odpowiedź kliniczna została uzyskana u 59,5%, natomiast remisja u 27,9% chorych. Poprawa w obrazie endoskopowym została odnotowana u 54,5% chorych po 6 miesiącach leczenia i u 55,8% po 12 miesiącach terapii.

Do kolejnego badania włączono 47 chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna leczonych ustekinumabem w dwóch ośrodkach gastroenterologicznych w USA [21]. Pozytywną odpowiedź na lek przyjmowano, gdy indeks Harvey-Bradshawa zmniejszył się przynajmniej o 3, natomiast remisję objawów choroby – gdy indeks był poniżej 3. Odpowiedź kliniczną na terapię ustekinumabem uzyskano u 46% pacjentów, natomiast remisję u 35%. Ponadto u tych chorych odnotowano poprawę parametrów biochemicznych opisujących obecność stanu zapalnego. U 76% chorych odnotowano poprawę obrazu endoskopowego, natomiast u 24% pacjentów stwierdzono całkowitą remisję choroby w obrazie endoskopowym [21]. Skuteczność ustekinumabu w terapii choroby Leśniowskiego-Crohna była także oceniana w kilku badaniach jednoośrodkowych. W badaniu obejmującym 38 chorych po 6 miesiącach terapii poprawę kliniczną odnotowano u 89% pacjentów [22].

Rutgeerts i wsp. opublikowali wyniki badania oceniającego wpływ ustekinumabu na obraz endoskopowy jelit w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Do badania włączono 334 pacjentów. Indukcja remisji uzyskiwana była po podaniu dożylnym ustekinumabu w dawce 130 mg lub 6 mg/kg masy ciała [23]. Następnie kontynuowano terapię, podając 90 mg leku podskórnie co 8 lub 12 tygodni. Obraz endoskopowy jelit oceniano na podstawie uproszczonego współczynnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna w obrazie endoskopowym (ang. simplified endoscopic activity score for CD – SES-CD). Po 8 tygodniach terapii w grupie chorych leczonych ustekinumabem stwierdzono zmniejszenie SES-CD o 2,8, natomiast w grupie otrzymującej placebo o 0,7, po 44 tygodniach terapii w grupie chorych leczonych ustekinumabem obniżenie współczynnika SES-CD wyniosło 2,5.

Sandborn i wsp. opublikowali wyniki badania III fazy, kontynuującego badanie IM UNITI oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo ustekinumabu stosowanego w ciągu 92 tygodni, okres obserwacji chorych wyniósł 96 tygodni [24]. Do badania włączono 712 pacjentów. Ustekinumab podawano podskórnie w dawce 90 mg co 8 lub 12 tygodni. Po 92 tygodniach terapii w grupie leczonej ustekinumabem w dawce 90 mg co 8 tygodni poprawę odnotowano u 64,4% pacjentów, natomiast co 12 tygodni u 64,3% chorych. Częstość występowania działań niepożądanych po 96 tygodniach wyniosła w grupie leczonej ustekinumabem 484,39 na 1000 pacjentów, natomiast w grupie otrzymującej placebo 447,76, ciężkie działania niepożądane wystąpiły z częstością 19,24 na 1000 chorych leczonych ustekinumabem oraz 18,82 w grupie otrzymującej placebo, ciężkie infekcje wystąpiły z częstością odpowiednio u 4,09 i 4,02 na 1000 chorych. Tanida i wsp. wykazali skuteczność ustekinumabu wraz z absorpcyjną aferezą monocytów i granulocytów w terapii choroby Leśniowskiego-Crohna opornej na leczenie [25]. Sands i wsp. opublikowali wyniki badania kontynuującego badania UNITI-I i UNITI-II oceniającego wpływ 44-tygodniowej terapii ustekinumabem na parametry jakości życia u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Wykazano, że lek ten powoduje istotną poprawę parametrów jakości życia u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w porównaniu do grupy otrzymującej placebo [26].

Działania niepożądane występujące podczas terapii ustekinumabem

Większość obserwacji dotyczących działań niepożądanych występujących w trakcie terapii ustekinumabem pochodzi z badań dotyczących terapii łuszczycy tym lekiem.

Do najczęstszych działań niepożądanych należały:

  • bóle głowy,
  • uczucie zmęczenia,
  • bóle kostno-mięśniowe,
  • biegunka,
  • nudności
  • łagodne infekcje, szczególnie górnych dróg oddechowych.

Dotychczasowe obserwacje nie wykazały zwiększonej częstości występowania nowotworów podczas terapii ustekinumabem [12–15]. Częstość zachorowania na choroby nowotworowe w tej grupie nie różniła się istotnie od populacji ogólnej. Nowotwór skóry stwierdzono w badaniu CERTIFI u jednego pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonego ustekinumabem, w badaniu IM UNITI u 8 chorych leczonych ustekinumabem, a w grupie otrzymującej placebo u 3 pacjentów. Istnieją doniesienia o wystąpieniu podczas terapii ustekinumabem przypadku zapalenia przysadki mózgowej oraz demielinizacji [27].

Do tej pory nie ma wystarczających badań oceniających bezpieczeństwo ustekinumabu u kobiet w ciąży, jednakże dotychczasowe pojedyncze obserwacje kliniczne nie wykazały teratogennego działania tego leku [28]. Nie wykazano także zwiększonej toksyczności tego leku u osób po 65. roku życia.

Podsumowanie

Ustekinumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wiążącym podjednostkę białkową p40 cytokin IL-12 i IL-23. Powoduje to blokowanie łączenia tych cytokin z ich receptorem IL-12Rβ1 znajdującym się na komórkach NK i limfocytach T.

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały że ustekinumab może być skuteczny w terapii choroby Leśniowskiego-Crohna, szczególnie u pacjentów, u których zawiodła konwencjonalna terapia lekami immunomodulującymi lub lekami biologicznymi z grupy inhibitorów TNF-alfa. Stosowanie ustekinumabu powoduje szybkie, a zarazem długotrwałe uzyskanie remisji objawów choroby wraz ze zmniejszeniem stanu zapalnego w obrębie błony śluzowej jelit oraz polepszeniem komfortu życia pacjentów. Po podaniu dożylnej dawki indukującej remisję objawów choroby lek ten może być podawany podskórnie co 8 lub 12 tygodni. Występujące działania niepożądane rzadko powodują konieczność przerwania terapii. Ustekinumab może być z wyboru lekiem pierwszego rzutu u chorych z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz współistniejącymi innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym, np. łuszczycą.

W celu oceny długotrwałych efektów i bezpieczeństwa przewlekłej terapii tym lekiem potrzebne jest przeprowadzenie wieloośrodkowych badań z długim okresem obserwacji chorych.

 

Autor:

PROF. DR HAB. N. MED. ANDRZEJ PAWLIK

Zakład Fizjologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

 

Źródło: „Immunoterapia” nr 2/2018

 

Piśmiennictwo:

  1. Baumgart DC, Sandborn WJ: Crohn’s disease. Lancet 2012; 380(9853): 1590-1605.
  2. Freeman HJ: Natural history and long-term clinical course of Crohn’s disease. World J Gastroenterol 2014; 20(1): 31-36.
  3. Gomollon F, Dignass A, Annese V et al.; ECCO: 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016. Part 1: diagnosis and medical management. J Crohns Colitis 2017; 11(1): 3-25.
  4. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al.; ACCENT I Study Group: Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359(9317): 1541-1549.
  5. Deepak P, Loftus EV Jr: Ustekinumab in treatment of Crohn’s disease: design, development, and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther 2016; 10: 3685-3698.
  6. Benson JM, Peritt D, Scallon BJ et al.: Discovery and mechanism of ustekinumab: a human monoclonal antibody targeting interleukin-12 and interleukin-23 for treatment of immune-mediated disorders. MAbs 2011; 3(6): 535-545.
  7. Damsker JM, Hansen AM, Caspi RR: Th1 and Th17 cells: adversaries and collaborators. Ann N Y Acad Sci 2010; 1183: 211-221.
  8. Patel DD, Kuchroo VK: Th17 cell pathway in human immunity: lessons from genetics and therapeutic interventions. Immunity 2015; 43(6): 1040-1051.
  9. Oppmann B, Lesley R, Blom B et al.: Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity 2000; 13(5): 715-725.
  10. Verstockt B, Van Assche G, Vermeire S, Ferrante M: Biological therapy targeting the IL-23/IL-17 axis in inflammatory bowel disease. Expert Opin Biol Ther 2017; 17(1): 31-47.
  11. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al.; PHOENIX 1 study investigators: Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008; 371(9625): 1665-1674.
  12. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M et al.; PHOENIX 2 study investigators: Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet 2008; 371(9625): 1675-1684.
  13. Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P et al.; ACCEPT Study Group: Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis. N Engl J Med 2010; 362(2): 118-128.
  14. Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN et al.; Ustekinumab Crohn’s Disease Study Group: A randomized trial of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to severe Crohn’s disease. Gastroenterology 2008; 135(4): 1130-1141.