• Dermatologia Premium plus 2019
    Szanowni Państwo, Drogie Koleżanki i Koledzy, Serdecznie zapraszamy do udziału w V edycji konferencji Dermatologia Premium Plus, ...
  • PRAKTYCZNY KURS EKG - edycje 2019!
    Jak wygląda prawidłowa technika wykonania i interpretacji badania EKG? zapraszamy na VIII i IX edycję szkolenia Warsztaty poprowadzą ...
  • Akademia Raka Piersi 2019
    Szanowni Państwo, Drodzy Koledzy,  serdecznie zapraszam do wzięcia udziału w kolejnej edycji Akademii Raka Piersi. Zespół wykł...
  • Design Thinking
    Design Thinking  Zgodnie z prognozami Światowego Forum Ekonomicznego, trzema najważniejszymi kompetencjami na rynku pracy w 2020 roku będą: ...
  • Akademia Onkologii Urologicznej
    Szanowni Państwo, w imieniu Warszawskiego Oddziału PTO, Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Centrum Onkologii- Instytut w Warszawie ...

Immunoterapia w pierwszej linii leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z uwzględnieniem najważniejszych doniesień z ASCO 2018

  • 9 kwietnia 2019

W ciągu ostatnich kilku lat dokonał się znaczący postęp w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP), którego źródłem stało się wprowadzenie nowej klasy leków – przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi programowanej śmierci typu 1 (ang. programmed death receptor 1 – PD-1) i przeciwko jego ligandowi (ang. programmed death ligand 1 – PD-L1).

Standardem postępowania (także w Polsce) jest leczenie pierwszej linii z zastosowaniem przeciwciał anty-PD-1 u chorych na rozsianego NDRP z ekspresją PD-L1 wyższą niż 50%, do czego pierwszych dowodów dostarczyła analiza badania I fazy KEYNOTE-001, opublikowana w 2015 roku na łamach „New England Journal of Medicine” [1]. W badaniu tym oceniono bezpieczeństwo przeciwciała anty-PD-1 – pembrolizumabu u chorych na zaawansowanego NDRP. Celem pracy było także  zdefiniowanie  punk- tu odcięcia ekspresji PD-L1, który korelował- by z korzyścią kliniczną w tej grupie chorych. Do badania włączono 495 chorych, którym podawano pembrolizumab w monoterapii (2 lub 10 mg/kg cc co 3 tygodnie lub 10 mg/kg cc co 2 tygodnie). Oceniono także odsetek komórek nowotworowych z ekspresją błonową PD-L1, a także odpowiedź obiektywną po 9 tygodniach leczenia. Wykazano, że odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 19,4% z medianą czasu trwania odpowiedzi 12,5 miesiąca. Mediana przeżycia wolne- go od progresji (ang. progression-free survival – PFS) wyniosła 3,7 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego (ang. overall survival – OS) – 12,0 miesięcy. Jako punkt odcięcia statusu ekspresji PD-L1 wybrano 50% komórek nowotworowych. W grupie pacjentów z wysoką (> 50%) ekspresją PD-L1 odsetek odpowiedzi wyniósł 45,2%, a mediana PFS 6,3 miesiąca; w chwili publikowania badania media OS nie została w tej podgrupie osiągnięta. Badanie KEYNOTE-001 wykazało, że leczenie z udziałem pembrolizumabu jest bezpieczne, a ekspresja PD-L1 powyżej 50% komórek nowotworowych koreluje z wyższym odsetkiem odpowiedzi i dłuższym PFS i OS.

Kolejnym badaniem, które dostarczyło dowodów na skuteczność pembrolizumabu u chorych na NDRP w pierwszej linii leczenia, było randomizowane badanie III fazy KEYNOTE-024, do którego włączono 305 wcześniej nieleczonych chorych na NDRP bez mutacji/aberracji onkogennych, z ekspresją PD-L1 > 50%. Chorym podawano pembrolizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub wybraną przez badacza chemioterapię opartą na platynach. W badaniu wykazano, że leczenie pembrolizumabem po- zwala osiągnąć dłuższy PFS niż chemioterapia. Mediana PFS wyniosła 10,3 miesiąca w grupie leczonej pembrolizumabem wobec 6,0 miesięcy u poddanych chemioterapii (HR: 0,50; 95% CI: 0,37–0,68; P < 0,001) [2].

Impower 131

Wieloośrodkowe badanie III fazy Impower 131 [3], którego wyniki zaprezentowano w trakcie ostatniej konferencji American Society of Clinical Oncology (ASCO), miało na celu ocenę skuteczności skojarzenia atezolizumabu (przeciwciało anty-PD-L1) z chemioterapią (nab-paklitaksel/ paklitaksel z karboplatyną) względem chemioterapii u chorych na płaskonabłonkowego NDRP w stadium rozsiewu.

Ryicna 1 schemat impowerPrzesłanką do zaprojektowania badania były wyniki badania III fazy OAK, w którym wykazano, że u chorych na NDRP, u których doszło do progresji po leczeniu pierwszej linii chemioterapią z pochodnymi platyny, zastosowanie atezolizumabu pozwala wydłużyć medianę OS wobec chorych leczonych docetakselem odpowiednio 13,8 i 9,6 miesiąca (HR: 0,73; P = 0,0003) [3].

Ponadto, jak wykazali Emens i wsp., skojarzenie chemioterapii z immunoterapią może poprawić wyniki leczenia ze względu na to, że rozpad komórek nowotworowych pod wpływem chemioterapii uwalnia antygeny, indukując fazę primingu odpowiedzi immunologicznej [4].

Po obserwacji o medianie 17,1 miesiąca, analiza w badaniu Impower 131 wykazała, że od- setek przeżyć 12 miesięcy wolnych od progresji (12 miesięcy PFS) u chorych leczonych atezolizumabem z karboplatyną i nab-paklitakselem wyniósł 24,7 vs 12% w grupie otrzymującej wyłącznie chemioterapię, z medianą odpowiednio 6,3 i 5,6 miesiąca, a różnice te były znamienne statystycznie (P = 0,0001). Analiza podgrup wykazała brak zależności korzyści z zastosowania atezolizumabu wobec wieku. Analiza wobec statusu ekspresji PD-L1 potwierdziła zależność pomiędzy większym odsetkiem 12-miesięcznego PFS. W podgrupie o wysokiej ekspresji wynosiło odpowiednio dla atezolizumabu z chemioterapią 48 vs 20% dla wyłącznej chemioterapii. Z kolei w podgrupie o niskiej ekspresji wskaźniki wy- niosły odpowiednio 20 vs 9%, a w podgrupie PD-L1 negatywnej 20 vs 12%. Analiza OS prze- prowadzona w całej populacji nie wykazała róż- nic pomiędzy ramionami. Mediana OS w podgrupie o wysokiej ekspresji wyniosła 23,6 miesiąca u leczonych atezolizumabem z chemioterapią wobec 14,1 miesiąca u leczonych samą chemio- terapią (HR: 0,56; 95% CI: 0,32–0,99). Odsetek przeżyć całkowitych 12-miesięczny wyniósł odpowiednio 67 vs 52%. Odsetek przeżyć 24 miesięcy wyniósł odpowiednio 47 vs 30%. Analiza zastosowanych metod leczenia po zakończeniu udziału chorego w badaniu z powodu progresji choroby (ang. post study treatment) wykazała za- stosowanie niwolumabu u 5,2% chorych z grupy immunoterapii i u 36,2% z grupy chemioterapii. Dane dla pembrolizumabu wyniosły odpowiednio 1,2 vs 4,4%. Działania niepożądane każdego stop- nia związane z leczeniem wystąpiły u 95% chorych w ramieniu z atezolizumabem i 91% leczonych chemioterapią, w tym 20 i 10% ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. W podsumowaniu analizy częściowej Impower 131 autorzy wnioskują, że u chorych z rozsianym płaskonabłonkowym NDRP dodanie atezolizumabu do karboplatyny z nab-paklitakselem poprawia medianę PFS wobec samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem. Korzyść ta utrzymuje się we wszystkich podgrupach, w tym zależnych od ekspresji PD-L1, choć największa pozostaje w grupie z wysoką ekspresją PD-L1 (mediana PFS: 10,1 vs 5,5 miesiąca; HR: 0,44; 95% CI: 0,27–0,71). Profil bezpieczeństwa nie wskazał na nowe działania niepożądane. Analiza OS nie wykazała różnic pomiędzy ramionami, ale autorzy podkreślają, że dane dla OS nie są dojrzałe i wymagają dłuższej obserwacji. Ponad- to, znacznie większy odsetek chorych leczonych chemioterapią w badaniu otrzymał niwolumab lub pembrolizumab w kolejnych liniach leczenia, co dodatkowo utrudnia interpretację wyników.

CA 209-227

Kolejnych istotnych danych dostarczyła analiza drugorzędowego punktu końcowego w randomizowanym badaniu III fazy CA 209-227 [5], jakim był PFS u chorych z ekspresją PD-L1 < 1% leczonych niwolumabem z ipilimumabem wobec samodzielnej chemioterapii [6].

rycina 2 - CA

Przesłankami do zaplanowania badania były wyniki innych badań, które wykazały, że u chorych na zaawansowanego NDRP skojarzenie inhibitorów punktów kontroli immunologicznej PD-1/PD-L1 z chemioterapią pozwoliło poprawić PFS względem samodzielnej chemioterapii (3, 7–9). W podgrupie chorych z ekspresją PD-L1 < 1% HR dla poprawy PFS wynosiło od 0,68 do 0,81. W badaniu CheckMate 227 osiągnięto jeden z głównych punktów końcowych, miano- wicie wydłużenie PFS u chorych z wysokim obciążeniem mutacyjnym nowotworu (ang. tumor mutation burden – TMB) > 10 mutacji/Mb leczonych niwolumabem z ipilimumabem. Uzyska- ny wynik był niezależny od typu histologicznego NDRP i statusu ekspresji PD-L1.

PFS liczony jako odsetek przeżycia 12 miesięcy w grupie z wysokim TMB otrzymujących niwolumab i ipilimumab wyniósł 43 vs 13% dla chemioterapii. Ten sam odsetek PFS 12 miesięcy w grupie chorych z typami raka niepłaskonabłonkowego wyniósł 46% dla podwójnej blokady immunologicznej wobec 17% dla chemioterapii. Odsetek PFS 12 miesięcy w grupie chorych z rakiem płaskonabłonkowym wyniósł odpowiednio 36 vs 7%. Nie stwierdzono natomiast korzyści w zakresie PFS pomiędzy grupami leczonymi niwolumabem z chemioterapią czy niwolumabem z ipilimumabem wobec chorych leczonych chemioterapią z TMB < 10 mutacji/Mb. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem były zgodne z oczekiwanymi, z większym odsetkiem zdarzeń III/IV stopnia u chorych leczonych ipilimumabem z niwolumabem względem leczonych niwolumabem z chemioterapią. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy stwierdzają, że badanie TMB może być odpowiednim narzędziem kwalifikacji chorych na NDRP z ekspresją PD-L1 < 1% do leczenia immunochemioterapią czy skojarzoną immunoterapią.

Niewątpliwie, badanie CA209-227 dostarcza kolejnych dowodów przemawiających za tym, że TMB jest potencjalnym biomarkerem predykcyjnym pozwalającym na identyfikację chorych, u których skuteczność immunoterapii jest znamiennie wyższa. Co więcej, TMB wydaje się mieć wartość predykcyjną niezależną od statusu eks- presji PD-L1. O przydatności TMB definitywnie zdecydują dane dotyczące OS. Ponadto, istnieje ciągle nierozwiązany problem braku zwalidowanych metod diagnostycznych do oceny TMB. Najbardziej dokładne metody wydają się mało przydatne w praktyce klinicznej, dlatego trudno zalecać to oznaczenie jako rutynowe przy ewentualnej kwalifikacji do immunoterapii.

KEYNOTE-042

Ciągle aktualnym pytaniem jest wybór leczenia pierwszej linii w zależności od ekspresji PD-L1. Na to pytanie między innymi odpowiada planowa analiza etapowa badania KEYNOTE-042, randomizowanego, otwartego badania III fazy porównującego skuteczność monoterapii pembrolizumabem z chemioterapią opartą na pochodnych platyn u nieleczonych chorych na NDRP (płaskonabłonkowy i niepłaskonabłonkowy) z ekspresją PD-L1 ≥ 1%.

rycina 3 keynote

Głównym punktem końcowym była ocena OS w trzech zdefiniowanych wyjściowo kohortach: chorzy z ekspresją PD-L1 ≥ 50%, PD-L1 ≥ 20% i PD-L1 ≥ 1%. W całej badanej grupie chorych z ekspresją PD-L1 ≥ 1% stwierdzono poprawę mediany OS w grupie leczonej pembrolizumabem wobec chemioterapii: odpowiednio 16,7 vs 12,1 miesiąca (P = 0,0018). Natomiast odsetek 24-miesięcznego OS wyniósł odpowiednio 39,3 vs 28,0%. Leczenie pembrolizumabem pozwoliło poprawić OS w grupie chorych z ekspresją PD-L1 ≥ 50% i PD-L1 ≥ 20%. Mediana OS w grupie chorych z ekspresją PD-L1 ≥ 50% wyniosła 20,0 miesięcy pembrolizumabem wobec 12,2 miesięcy u pacjentów otrzymujących chemioterapię (HR: 0,69; 95% CI: 0,56–0,85; P = 0,0003). Mediana OS w grupie chorych z ekspresją PD-L1 ≥ 20% wyniosła 17,7 miesiąca u leczonych pembrolizumabem wobec 13,0 miesięcy z chemioterapią (HR: 0,77; 95% CI: 0,64–0,92; P = 0,0020). W badaniu KEYNOTE-042 wykonano tak- że analizę w populacji chorych z ekspresją PD-L1 pomiędzy 1 a 49%, ale nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic, co sugeruje, że korzyść w zakresie OS w całej grupie wynika przede wszystkim z korzyści osiągniętej przez chorych z ekspresją PD-L1 ≥ 50%. Analiza PFS nie wykazała istotnych różnic pomiędzy ramionami w całej badanej populacji z ekspresją PD-L1 ≥ 1%, ale w podgrupie chorych z ekspresją PD-L1 ≥ 50% stwierdzono poprawę PFS u chorych leczonych pembrolizumabem (HR: 0,81; 95% CI: 0,67–0,99; P = 0,0170), ale istotnych różnic nie potwierdzono w podgrupie chorych z ekspresją PD-L1 ≥ 20%.

Podsumowując, obecna analiza badania KEY- NOTE-042 potwierdza osiągnięcie głównego punktu końcowego – OS uległo poprawie u chorych leczonych pembrolizumabem wobec leczonych chemioterapią we wszystkich trzech zdefiniowanych podgrupach z ekspresją PD-L1 ≥ 50%, ≥ 20% i ≥ 1%. Jednak dodatkowa analiza wykazała, że w podgrupie chorych z ekspresją PD-L1 pomiędzy 1 i 49% nie potwierdzono korzyści w zakresie OS, co wskazuje, że kwalifikacja do monoterapii pembrolizumabem w pierwszej linii leczenia powinna dotyczyć grupy chorych  z ekspresją PD-L1 ≥ 50%, co pozostaje w zgodzie z wynikami badania KEYNOTE-024.

KEYNOTE-407

W trakcie konferencji ASCO w 2018 roku zaprezentowano także wyniki drugiej analizy pośredniej badania KEYNOTE-407, randomizowanego badania III fazy oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo leczenia karboplatyną z nab-paklitakselem +/- pembrolizumab w pierwszej linii chorych na płaskonabłonkowego raka płuc w IV stopniu zaawansowania.

 

rycina 4 keynote2

Badanie KEYNOTE-407 przeprowadzono w populacji chorych na przerzutowego raka płaskonabłonkowego, niezależnie od statusu PD-L1, ale materiał tkankowy do oceny tej ekspresji musiał być dostępny od każdego chorego. Analiza prezentowana w trakcie ASCO 2018 była drugą planową analizą etapową. Głównymi punktami końcowymi były ocena PFS zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 oraz OS, a drugorzędowymi całkowity odsetek odpowiedzi i ocena bezpieczeństwa.

W badanej populacji stwierdzono, że grupa otrzymująca pembrolizumab z karboplatyną i nab-paklitakselem osiąga dłuższą medianę PFS niż grupa leczona samą chemioterapią: odpowiednio 6,4 vs 4,8 miesiąca (P < 0,0001).

Mediana PFS była istotnie dłuższa w grupie leczonej pembrolizumabem z karboplatyną i nab-paklitakselem niezależnie od statusu ekspresji PD-L1, odpowiednio: HR 0,68 (95% CI: 0,47–0,98) w grupie z ekspresją PD-L1 < 1%, HR 0,56 (95% CI: 0,39–0,80) w grupie z ekspresją PD-L1 1–49% i HR 0,37 (95% CI: 0,24–0,58) w grupie z ekspresją PD-L1 > 50%. Podobnie, mediana OS jest dłuższa w grupie leczonej pembrolizumabem z karboplatyną i nab-paklitakselem – odpowiednio 15,9 vs 11,3 miesiąca (95% CI: 0,49–0,85; P = 0,0008). Mediana OS była istotnie dłuższa w grupie leczonej pembrolizumabem z karboplatyną i nab-paklitakselem niezależnie od ekspresji PD-L1, odpowiednio: HR 0,61 (95% CI: 0,38–0,98) w grupie z ekspresją PD-L1 < 1%, HR 0,57 (95% CI: 0,36–0,90) w grupie z ekspresją PD-L1 1–49% i HR 0,64 (95% CI: 0,37–1,10) w grupie z ekspresją PD-L1 > 50%. W grupie leczonej pembrolizumabem z karboplatyną i nab-paklitakselem osiągnięto wyższe odsetki odpowiedzi – 57,9 vs 38,4%. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy wnioskują, że schemat pembrolizumab + karboplatyna + nab-paklitaksel powinien być nowym standardem leczenia chorych na płaskonabłonkowego raka płuc, niezależnie od ekspresji PD-L1.

Na podstawie opisanych wyników badań klinicznych zarysowuje się nowy algorytm decyzyjny, w którym duża część chorych z ekspresją PD-L1 > 50% powinna w pierwszej linii leczenia być kwalifikowana do monoterapii pembrolizumabem, a chorzy z rakiem płaskonabłonkowym i ekspresją PD-L1 < 50%, 0% lub niezbadaną powinni być rozważani  do  leczenia  pembrolizumabem z karboplatyną i nab-paklitakselem w pierwszej linii leczenia. Przed wprowadzeniem takich zasad kwalifikacji należy niewątpliwe poczekać na pełne publikacje przedstawionych prac z zawartą w nich analizą ostateczną uzyskanych danych.

 

Autorzy:

DR N. MED. EWA KALINKA-WARZOCHA

Klinika Chirurgii Onkologicznej i Chorób Piersi z Pododdziałem Onkologii Klinicznej, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

PROF. NADZW. DR HAB. N. MED. DARIUSZ M. KOWALSKI

Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

 

Źródło: "Immunoterapia" 2/2018

 

Piśmiennictwo:

  1. Garon EB, Rizvi NA, Hui R et al.: Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer.
    N Engl J Med. 2015; 372: 2018-2028.
  2. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG et al.: Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1 positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1823-1833.
  3. Jotte RM, Capuzzo F, Vynnychenko I et al.: ASCO 2018. Abstract LBA9000.
  4. Emens LA, Middleton G: The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res 2015; 3: 436-443.
  5. Borghaei H, Hellmann MD, Paz-Ares LG et al.: ASCO 2018. Abstract 9001.
  6. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D et al.: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255-265.
  7. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S et al.: Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 376: 2078-2092.
  8. Socinski MA, Jotte RM, Capuzzo F et al.: Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018; 378: 2288-2301.
  9. Paz-Ares LG, Luft A, Tafreshi A et al.: ASCO 2018. Abstract 105.